Sari la conținut

Oamenii de știință americani au anunțat un posibil nou tratament pentru un tip de cancer al vezicii urinare cu deficit de ARID1A, care reprezintă cam un sfert din cancerele vezicii urinare.  

Cancerul de vezică urinară care a metastatazat este în general incurabil așa încât găsirea unor noi terapii reprezintă o nevoie urgentă.

Cercetătorii de la universitatea Alabama, din Birmingham (UAB), au anunțat că au descoperit un nou posibil tratament, pe care l-au publicat în revista JCI Insight.

Echipa UAB s-a concentrat pe mutațiile genei ARID1A, o parte cheie a unui complex care modifică cromatina în nucleul celular. Cromatina este un amestec de ADN și proteine care ambalează strâns secvența de ADN cromozomial, lungă de aproape doi metri, în interiorul fiecărei celule. Modificatorii cromatinei acționează pentru a ajuta la activarea sau dezactivarea expresiei genelor. Mutațiile de inactivare a genei ARID1A au fost observate în aproximativ 20% din tumorile vezicii urinare.

Pentru noul studiu echipa a apelat la câteva descoperiri anterioare. În primul rând, au fost interesați de gena EZH2, o histonă metiltransferază, considerată a fi o oncogenă care transformă celulele normale în celule canceroase atunci când este supraexprimată, cum se întâmplă în multe tipuri agresive de cancer, și despre care se crede că este proiectată să regleze creșterea celulelor, conform autorilor. Oncogena EZH2 poate inactiva genele, inclusiv pe cele care acționează pentru a suprima creșterea unei tumori, numite supresoare tumorale.

În al doilea rând, studiile anterioare au arătat că mutațiile din gena ARID1A sensibilizează celulele la inhibarea cu o molecula mică specifică, EZH2 GSK-126.

Astfel, cercetătorii au emis ipoteza că celulele canceroase din vezica urinară cu mutații ARID1A ar putea fi sensibile la inhibarea EZH2, care ar putea fi utilizată ca țintă terapeutică pentru pacienții cu cancer de vezică urinară cu deficit de ARID1A.

Analiza datelor existente arată că până la 29% din cancerele vezicii urinare au mutații nonsens (o formă de mutație punctuală din care rezultă un codon care nu codifică un aminoacid și duce la un produs proteic trunchiat) sau trunchiante în ARID1A, iar aceste tumori prezintă și o expresie ridicată a genei EZH2. În plus, mai multe linii celulare existente în cancerul de vezică au mutații în ARID1A, pe care cercetătorii le numesc ARID1Amut, în timp ce alte linii celulare de cancer nu au mutații ARID1A.

Folosind aceste linii celulare, cercetătorii au arătat că celulele canceroase ARID1Amut – dar nu și celulele canceroase de tip wild (neschimbate/fără mutații) ARID1A – au fost sensibile la inhibarea genei EZH2 de către GSK-126, în culturile celulare. Sensibilitatea a fost măsurată prin viabilitate și proliferare.

În xenogrefele de șoarece, unde cercetătorii au folosit linii celulare de cancer de vezică, și celulele canceroase ale vezicii derivate de la pacient, GSK-126 a oprit creșterea celulelor canceroase care conținea ARID1Amut, dar nu și a celor cu ARID1A de tip sălbatic (fără mutații).

Oamenii de știință au emis ipoteza că celulele cu deficit de ARID1A devin sensibile la GSK-126 datorită suprareglării transcripționale a supresoarelor tumorale specifice, care rămân reprimate transcripțional în celulele fără mutații ARID1A. Ei au comparat expresia genică a liniilor celulare de cancer de vezică de tip ARID1A fără mutații tratate cu GSK-126, cu liniile celulare cu gena ARID1A inactivă tratate cu GSK-126. Celulele cu gena ARID1A oprită au avut mai puțin ARID1A și au prezentat o sensibilitate la inhibarea GSK-126, similară cu cea a celulelor ARID1Amut.

Din aproximativ 70 de gene cu o expresie diferențiată, una a fost semnificativă, supresorul tumoral PIKIP1 care acționează prin atenuarea căii de semnalizare celulară, PI3K/AKT/mTOR. Această cale este importantă în reglarea proliferării celulare și a creșterii, în celulele sănătoase, dar în multe tipuri de cancer, este hiperactivă și provoacă proliferarea celulară necontrolată.

Celulele sănătoase cu ARID1A fără mutații folosesc calea de semnalizare MAPK, dar cercetătorii au descoperit că celulele fără genele ARID1Amut sau ARID1A folosesc o cale diferită. Aceste celule canceroase sunt dependente de semnalizarea PI3K pentru a activa calea PI3K/AKT/mTOR pentru supraviețuire, semnalizare cauzată de suprareglarea unei subunități de reglare a PI3K, cu funcție relativ necunoscută, numită PIK3R3.

Cercetătorii au confirmat acest lucru în lizatele cancerelor vezicii urinare umane, arătând că tumorile cu deficit de proteină ARID1A au avut niveluri ridicate de PIK3R3 și fosfoAKT, unde fosfoAKT este forma activă de AKT în calea PI3K/AKT/mTOR.

O posibilă importanță clinică, provine din faptul că cercetătorii au arătat că în cancerul vezicii urinare cu deficit de ARID1A celulele maligne au fost sensibile la terapiile combinate cu inhibitorul EZH2 GSK-126 și mai mulți inhibitori ai PI3K.

„Studiile noastre sugerează că aceste cancere ale vezicii urinare cu mutații ARID1A pot fi tratate cu inhibitori ai EZH2 și/sau PI3K”, a declarat dr. James “Jed” Ferguson III, profesor asistent la departamentul de urologie al UAB, care a condus echipa de cercetare.

Oamenii de știință au mai observat că ARID1A suferă frecvent mutații într-o mare varietate de tipuri de cancer uman, inclusiv alte cancere ale vezicii urinare, gastrice, pancreatice și ovariene. Cu inhibitorii de EZH2 disponibili (aprobați de FDA – Autoritatea Americană pentru Alimente și Medicamente), autorii care au condus studiul scriu despre posibilitatea de a viza EZH2 în aceste cancere.

Alte studii au arătat că sensibilitatea inhibitorului EZH2 în celulele canceroase ale vezicii urinare cu deficit de ARID1A se datorează suprareglării PIK3IP1, un inhibitor proteic al semnalizării PI3K. Cercetătorii au arătat acum, pentru prima dată, că PIK3IP1 inhibă semnalizarea PI3K prin inducerea degradării proteozomale a PIK3R3.

În sprijinul acestor constatări, oamenii de știință au arătat că suprareglarea PIK3R3 este necesară și suficientă pentru activarea căii PI3K/AKT și creșterea proliferării celulelor canceroase ale vezicii urinare. În mod similar, ei au arătat că suprareglarea PIK3IP1 a fost necesară și suficientă pentru moartea celulelor mediate de GSK-126 în celulele canceroase ale vezicii urinare cu deficit de ARID1A.

Articolul Cercetătorii au identificat un posibil tratament pentru cancerele vezicii urinare apare prima dată în 360medical.ro.