Sari la conținut

Cercetători din Texas au descoperit prin metode inovatoare potențiale noi medicamente care în combinație cu tratamentele existente ar putea oferi noi modalități de a ucide celulele leucemice și ar învinge leucemia.

Oamenii de știință de la universitatea Rice și Centrul de Cancer MD Anderson au studiat anterior peste 45.000 de compuși pentru a identifica molecule mici cu care ar putea viza mitocondriile.

În recentul studiu, ei au ales opt dintre cei mai promițători compuși, au identificat între cinci și 30 de analogi pentru fiecare și au efectuat zeci de mii de teste pentru a determina cât de toxic este fiecare analog pentru celulele leucemice, atunci când este administrat individual sau în combinație cu medicamente existente de chimioterapie, cum ar fi doxorubicina.

„Una dintre cele mai mari provocări a fost stabilirea condițiilor optime și a dozelor de testare pe celulele canceroase și pe cele sănătoase. Rezultatele testelor de citotoxicitate, publicate anterior au fost utile, dar știm prea puține despre despre acești compuși cu molecule mici. Niciunul dintre ei nu fusese descris în detaliu în alte studii și a trebuit să pornim de la zero pentru a determina cât de mult să folosim, ce fac în celule, totul. Toate dozele și condițiile de tratament au trebuit să fie ajustate prin mai multe experimente preliminare”, a declarat autorul principal al studiului, Svetlana Panina, cercetător la universitatea Texas din Austin, care a efectuat cercetarea în timpul studiilor sale postdoctorale la Rice.

În lucrări anterioare, cercetătorii au descoperit că cei opt compuși vizează mitocondriile, „uzinele energetice” din interiorul celulelor. Zeci până la mii de mitocondrii lucrează în fiecare minut în fiecare celulă vie și, la fel ca toate „mașinăriile”, și aceste celule dau dovadă de uzură. Cei opt compuși induc mitofagia (apoptoză), un proces de întreținere pe care îl folosesc toate celulele pentru a dezafecta și recicla mitocondriile care au îmbătrânit și s-au uzat.

În timpul perioadelor de stres extrem, celulele pot întrerupe temporar programul de mitofagie pentru a obține un impuls de energie de urgență. Cancerul este recunoscut că deturnează aceste programe pentru a alimenta cu energie creșterea anormală a celulelor sale. Cercetările anterioare au arătat că celulele leucemice au mitocondrii mult mai deteriorate decât celulele sănătoase și sunt mai sensibile la daunele mitocondriale decât celulele sănătoase.

În urma acestor observații cercetătorii au avansat ipoteza că medicamentele care induc mitofagie ar putea slăbi celulele leucemice și le-ar putea face mai sensibile la chimioterapie.

„Am emis ipoteza că, dacă acești compuși activează mitofagia, pot fi deosebit de toxici pentru celulele leucemice. Și într-adevăr, am descoperit că șase dintre cei opt compuși cu molecule mici s-au dovedit mortali pentru celulele leucemice. Așa că ne-am decis să le studiem mai în profunzime și ne-am uitat la moleculele strâns înrudite și la diferite combinații”, a declarat Natasha Kirienko, biochimis la Rice, autorul corespondent al studiului.

Atunci când două sau mai multe medicamente sunt administrate în combinație, cercetătorii le pot administra și individual, putând compara astfel eficacitatea fiecărui regim de tratament.

„Există un număr numit coeficient de sinergie care cuantifică interacțiunile dintre medicamente. Dacă acest coeficient este negativ, medicamentele sunt antagonice, funcționează unul împotriva celuilalt. Zero înseamnă că nu există niciun efect, iar numerele pozitive indică interacțiuni pozitive. Orice peste 10 este considerat sinergic”, a explicat Kirienko.

De exemplu, o combinație de medicamente prescrisă în prezent pentru leucemie, doxorubicină și citarabină, are un coeficient de sinergie de 13, a spus Kirienko. Experimentele echipei au arătat că mai mulți compuși care induc mitofagie au fost semnificativ mai sinergici cu doxorubicina. Cel mai sinergic, un compus numit PS127B, a avut un coeficient de 29.

„Punctul de sinergie arată că există concentrații, sau doze, în care un singur medicament nu ucide nici celule sănătoase, nici celule canceroase. Dar administrarea acelorași concentrații in combinație poate ucide o cantitate considerabilă de celule canceroase fără să afecteze celulele sănătoase”, a explicat Kirienko.

Echipa a testat toxicitatea compușilor identificați care induc mitofagie și a combinațiilor dintre acești compuși și alte medicamente, împotriva celulelor leucemiei mieloide acute (LMA), forma cea mai frecvent diagnosticată a bolii. Ei au testat apoi șase dintre compușii care s-au dovedit cei mai eficienți în LMA, împotriva altor forme de leucemie și au constatat că cinci și-au demonstrat eficacitatea în uciderea celulelor cu leucemie limfoblastică acută (LLA) și a celulelor cu leucemie mieloidă cronică (LMC).

În experimentele finale, cercetătorii au testat unul dintre cei mai eficienți compuși de țintire a mitocondriilor, PS127E, folosind o tehnică de ultimă oră numită model de xenograft derivat de la pacient (PDX). PDX, menționat și ca „studiu clinic pe șoareci”, sunt modele de cancer în care șoareci imunodeficitari sau umanizați (modificați genetic) sunt grefați cu țesut sau celulele canceroase din tumora unui pacient cu leucemie. După ce se dezvoltă celulele canceroase, șoarecele este expus la un medicament sau la o combinație de medicamente pentru a testa efectele tratamentului. Testele PDX pentru compusul PS127E au arătat că acesta a fost eficient în uciderea celulelor LMA.

„Deși rezultatele sunt foarte promițătoare, suntem încă departe de un nou tratament clinic. Mai avem multe de descoperit. Trebuie să înțelegem mai bine cum funcționează medicamentele în celule, să rafinăm doza pe care o considerăm cea mai eficientă și, poate cel mai important, trebuie să testăm o mare varietate de cancere LMA, care prezintă o mulțime de variații, pentru a ști are pacienți sunt cei mai predispuși să beneficieze de acest tratament și care nu sunt. Abia după ce am făcut această muncă, care poate dura câțiva ani, am putea începe testele la om”, a conchis Kirienko.

Oamenii de știință și-au publicat studiul în Leukemia.

Articolul Noi compuși care ar putea trata leucemia, descoperiți într-un studiu recent apare prima dată în 360medical.ro.