Sari la conținut
Clinica Stomatologica » Nouă țintă terapeutică pentru un tip agresiv de rabdomiosarcom, vizată de experți

Nouă țintă terapeutică pentru un tip agresiv de rabdomiosarcom, vizată de experți

Căutând noi abordări de tratament pentru cancerul pediatric, o echipă de oameni de știință de la spitalul pentru copii, St. Jude, din Statele Unite, a vizat un proces considerat până acum greu de țintit și netratabil, reușind să identifice o nouă strategie de tratament pentru o formă agresivă de rabdomiosarcom.

Strategia implică vizarea clasei de proteine KDM4, pentru tratamentul rabdomiosarcomului alveolar condus de fuziunea genelor PAX3-FOXO1.

Rabdomiosarcomul este un tip de tumoră malignă (canceroasă), care apare în țesuturile moi, inclusiv în mușchi.

Sarcomurile țesuturilor moi reprezintă 7-8% dintre toate cancerele pediatrice.

Există două tipuri de rabdomiosarcoame: embrionare și alveolare. Tipul alveolar apare la copiii de toate vârstele și afectează adesea mușchii mari ai brațelor, picioarelor și trunchiului.

Când o bucată dintr-o genă se leagă anormal de o alta, are loc o fuziune genetică și ia naștere o genă hibridă. Împreună, aceste fragmente genetice (gena hibridă) codifică o oncoproteină de fuziune, care joacă un rol în dezvoltarea cancerului.

Rabdomiosarcomul alveolar conține fuziunea PAX3-FOXO1 și este mai agresiv, având o rată mai mare de metastază și un prognostic mai sărac decât cancerele fără această fuziune.

„Rabdomiosarcomul condus de această fuziune este o boală periculoasă, care este foarte dificil de vindecat. Are câteva mutații genetice care îl conduc și opțiuni limitate de tratament pentru tipurile pozitive cu această fuziune. Analizând o clasă de proteine care elimină semnele de metilare din histone, am reușit să identificăm o țintă promițătoare care a trecut neobservată până acum. În combinație cu standardul de îngrijire (chimioterapia), am văzut un răspuns complet în modelele noastre, care au fost de cele mai multe ori foarte rezistente când au primit doar chimioterapie”, a declarat autorul corespondent al studiului, dr. Jun Yang, de la departamentul de chirurgie al spitalului St Jude.

Procesul genetic de transcriere

Factorii de transcriere sunt proteine implicate în procesul de „transcriere” sau de conversie a informațiilor din ADN în ARN. Transcrierea este un proces biologic esențial, deoarece copia ARN a secvenței ADN a unei gene este utilizată pentru a produce proteine. Transcrierea este în mod normal un proces strict controlat, dar în celulele canceroase, acest process poate fi dereglat. Această dereglare face ca celulele canceroase să devină dependente de proteine anormale sau de factori implicați în proces.

Circuitul de bază pentru reglarea transcripției (CRC) se referă la un set de factori de transcriere care stabilesc și mențin identitatea celulei (ce fel de celulă este și cum funcționează). Fuziunea PAX3-FOXO1 este o anomalie genetică care afectează factorii de transcriere care joacă un rol esențial în construirea unei rețele CRC pentru rabdomiosarcom.

„Acești factori de transcriere sunt foarte greu de țintit pentru că nu au un buzunar de legare (regiuni de pe proteine care le permit să se lege de molecule care au o anumită specificitate), deci este greu să dezvolți orice medicament care se poate lega de ei. Celulele canceroase se bazează pe acești factori de transcriere și pe rețeaua lor de reglare CRC. Prin vizarea proteinelor partenere ale CRC, în acest caz KDM4B, am descoperit că putem distruge această rețea, și să tratăm în mod eficient cancerul”, a declarat coautoarea studiului dr. Shivendra Singh, de la departamentul de chirurgie al spitalului St. Jude.

Pentru a studia fuziunea PAX3-FOXO1 și a identifica rolurile diferitelor părți ale rețelei, cercetătorii au efectuat analize sofisticate, inclusiv secvențiere ARN, metoda CUT&TAG (tehnică prin care cercetătorii pot studia interacțiunile dintre proteine și ADN pentru a identifica zonele de legare ale proteinelor de interes), și secvențierea ATAC (o metodă de secvențiere a genomului de nouă generație, care se bazează pe transpozaza Tn5).

Oamenii de știință au reușit să identifice astfel KDM4B, și au descoperit că reprezintă un nod important în rețeaua CRC a rabdomiosarcomului alveolar condus de oncogenele de fuziune.

„Acest studiu a fost o călătorie foarte lungă, pentru a înțelege mecanismele din spatele motivului pentru care inhibarea KDM4 pare atât de reușită în acest subtip de rabdomiosarcom. Am reușit să urmărim conexiunile importante dintre KDM4 și circuitele de bază care controlează acest cancer”, a declarat dr. Hongjian Jin, de la central pentru bioinformatică aplicată, de la St. Jude, unul dintre autorii principali ai studiului.

Strategie pentru un nou tratament

Factorii de transcriere sunt dificil de țintit cu tratamente, dar interacțiunea lor cu alte proteine oferă cercetătorilor oportunitatea de a viza aceste proteine partenere și de a le perturba activitatea.

Folosind metode genetice și un compus care inhibă KDM4B, cercetătorii au reușit să întârzie substanțial creșterea tumorii în laborator. Inhibarea KDM4B în combinație cu regimuri de chimioterapie, utilizate în prezent ca tratament,  a cauzat micșorarea tumorilor în modelele preclinice de xenogrefe cu acest tip de cancer.

„Am căutat reglatori epigenetici în amonte, care să poată regla acești factori de transcriere și am identificat în mod specific KDM4 ca fiind unul dintre acești reglatori, ceea ce este o noutate în sine. De asemenea, am testat o terapie țintită în acest model de cancer, în combinație cu chimioterapia, care a demonstrat un efect anticancer foarte eficient. În această boală, nu s-a mai încercat pînă acum inhibarea KDM4, ceea ce este iarăși, extraordinart”, a declarat Ahmed Abu-Zaid, de la departamentul de chirurgie St. Jude, unul dintre coautorii studiului.

Un inhibitor țintit al KDM4B este testat clinic în prezent pentru cancerul de colon adult. Urmează cercetări suplimentare înainte ca abordarea să poată fi transpusă într-un studiu clinic pentru copiii cu rabdomiosarcom.

Concluziile cercetării au fost publicate în Science Translational Medicine.

Articolul Nouă țintă terapeutică pentru un tip agresiv de rabdomiosarcom, vizată de experți apare prima dată în 360medical.ro.