loader image

O nouă țintă terapeutică pentru cel mai frecvent cancer pancreatic

Cercetătorii de la Northwestern Medicine, din Statele Unite, au descoperit o potențială țintă terapeutică pentru cel mai frecvent tip de cancer pancreatic.

Constatările sugerează că factorul de transcriere ISL2 poate acționa ca un supresor tumoral în adenocarcinomul ductal pancreatic (PDA) și că epuizarea sa reprogramează stările de transcripție celulară și metabolice ale celulelor PDA.

„Starea factorului ISL2 ar putea fi o abordare pentru medicina de precizie, în care putem verifica tumora, și vedea nivelul de ISL2, pentru ca mai apoi să determinăm dacă aceste tumori sunt mai dependente de metabolismul lipidic sau dacă ar trebui să inhibăm această cale în aceste tipuri de tumori“, a declarat lector univ. dr. Mazhar Adli, profesor de obstetrică și ginecologie în cadrul diviziei de medicină reproductivă și știință, autorul senior al studiului publicat recent în Developmental Cell.

PDA are o rată de supraviețuire slabă, mai mult de 80% dintre pacienți fiind diagnosticați atunci când cancerul este în stadiu prea avansat și tumora nu mai poate fi îndepărtată chirurgical. În urma acestui diagnostic, supraviețuirea medie a pacientului este de obicei de patru până la șase luni.

Prin natura lor, tumorile PDA conțin țesut dens, iar celulele canceroase își reprogramează în mod constant transcrierea ADN-ului și funcțiile metabolice pentru a supraviețui micromediului neprielnic al tumorii.

„În prezent, avem o înțelegere destul de bună despre ceea ce conduce stadiile inițiale ale cancerului pancreatic, dar după aceste stadii inițiale, nu știm exact ce anume permite nivelul ridicat de plasticitate al celulelor canceroase pancreatice, care le face să supraviețuiască în diferite micromedii“, a spus prof. Adli.

Folosind tehnica de screening CRISPR-Cas9 la nivel de genom, cercetătorii au studiat liniile celulare tumorale PDA la șoareci pentru a identifica factorii de transcriere și de reglare ai cromatinei, care ar putea fi implicați în creșterea și proliferarea celulelor PDA.

La nivel epigenetic, ei au descoperit că factorul de transcriere ISL2 este redus la tăcere în tumorile PDA primare, prin metilarea ADN-ului. În special, tumorile PDA cu o metilare ridicată a ADN-ului, cum este cazul locusurilor ISL2, au avut un comportament mai agresiv, care a fost asociat cu o supraviețuire slabă a pacientului. Majoritatea tumorii PDA a avut niveluri mai ridicate de metilare a ADN-ului la locusul ISL2, în comparație cu țesutul adiacent tumoral normal, ceea ce sugerează că ISL2 este „redus la tăcere“ epigenetic, în cea mai mare parte în cancerul pancreatică.

Cercetătorii au descoperit că o creștere a expresiei ISL2 prin editare epigenetică CRISPR a redus proliferarea celulelor PDA. Mai mult, ei au descoperit că celulele cu un nivel scăzut de ISL2 au avut o capacitate mai mare de fosforilare oxidativă, un proces în care celula preferă oxidarea lipidelor și altor produse metabolice din mitocondrii, în loc să metabolizeze glucoza pentru a-și susține nevoile bioenergetice.

„A fost o constatare surprinzătoare, deoarece majoritatea celulelor canceroase preferă glucoza, dar studii recente au demonstrat că există subseturi de celule canceroase care de fapt sunt mai dependente de fosforilarea oxidativă și credem că ISL2 este unul dintre reglatorii acestui proces dinamic“, a precizat prof. Adli.

Profilarea moleculară avansată a celulelor tumorale PDA in vivo și in vitro a arătat că celulele PDA rămase fără ISL2 pot fi sensibile la inhibitori specifici care vizează complexul mitocondrial I sau la fosforilarea oxidativă.

„Asta indică faptul că poate ISL2 reglează spațial acest program de expresie a genelor și, prin urmare, permite celulelor canceroase pancreatice să aibă această plasticitate și să supraviețuiască în acest mediu. Acest studiu este prima lucrare cuprinzătoare care caracterizează ISL2 ca fiind un supresor tumoral nou și sperăm că echipa noastră și altele vor continua să afle mai multe despre această schimbare, care pare să aibă un rol extrem de critic“ a concluzionat prof. Adli.

Descoperirile sugerează că inhibarea căilor în aval de inactivarea epigenetică a ISL2 ar putea fi o țintă terapeutică promițătoare pentru tratamentele viitoare.

Articolul O nouă țintă terapeutică pentru cel mai frecvent cancer pancreatic apare prima dată în 360medical.ro.

Scroll to Top